Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение

Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение Лимфогранулематоз (второе название лимфома Ходжкина) – относится к ряду онкологических болезней и характеризуется как заболевание лимфатической системы, в процессе которого в лимфатической ткани можно выявить клетки Березовского-Штернберга-Рида (ученые, открывшие данную болезнь).

Диагностируется заболевание у детей и у взрослых. В большей степени выявляется лимфогранулематоз у детей подросткового возраста, а также встречается у взрослых людей в возрасте 20, 50 лет.

Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение

Что это такое?

Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга (англ.)русск., обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов. 

Причины

До недавнего прошлого лимфогранулематоз рассматривался как заболевание инфекционного происхождения. Считалось, что его возбудителем может быть палочка туберкулеза. Реже эта роль предписывалась стрептококку, кишечной палочке, бледной спирохете и дифтерийной бацилле. Также выдвигались предположения о вирусной этиологии лимфогранулематоза, но это тоже не подтвердилось.

На данный момент установлено, что опухолевое новообразование (гематосаркомы и лейкозы) считается определённой патологией кроветворной системы, а злокачественные клетки Березовского – Штернберга являются причиной развития лимфогранулематоза.

Также не до конца выяснены определённые факторы жизни, которые могут способствовать возникновению заболевания. К ним можно отнести образ жизни, вредные привычки, характер питания и профессиональные вредности.

Некоторые исследования приводят данные о возможном риске возникновения лимфогранулематоза у лиц, которые переболели инфекционным мононуклеозом или кожными болезнями, работающих на швейном или деревообрабатывающем производстве, в сельском хозяйстве, а также среди химиков и врачей.

Зарегистрированы случаи лимфогранулематоза среди нескольких членов в одной семье или в одном коллективе. Это даёт предположение, о существовании роли слабовирулентной инфекции вирусной этиологии и генетического предрасположения организма, однако, окончательных доказательств этому ещё нет. Таким образом, определённые и точные причины возникновения лимфогранулематоза пока не найдены.

Патологическая анатомия

Обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми.

Все остальные клетки и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимфогранулематозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т-лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В-лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз.

Соответственно различают 4 основных гистологических типа:

  1. Вариант с нодулярным склерозом — наиболее частая форма, 40—50 % всех случаев. Встречается обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфатических узлах средостения и имеет хороший прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид — Березовского — Штернберга и лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая.
  2. Лимфогистиоцитарный вариант — примерно 15 % случаев лимфомы Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид — Березовского — Штернберга редки. Вариант низкой злокачественности.
  3. Вариант с подавлением лимфоидной ткани — самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид — Березовского — Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.
  4. Смешанноклеточный вариант — примерно 30 % случаев лимфомы Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых людей. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II—III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид — Березовского — Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов.

Частота возникновения заболевания — примерно 1/25 000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.

Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение

Симптомы

Первыми симптомами, которые замечает человек, являются увеличенные лимфоузлы. Начало заболевания характеризуется возникновением увеличенных плотных образований под кожей. Они безболезненны на ощупь и могут изредка уменьшаться в размерах, но впоследствии снова увеличиваться. Значительное увеличение и болезненность в области лимфоузлов отмечается после употребление алкоголя.

В некоторых случаях возможно увеличение нескольких групп регионарных лимфоузлов:

  • Шейные и надключичные – 60-80% случаев;
  • Лимфоузлы средостения – 50%.

Наряду с локальными симптомами пациента серьезно беспокоят общие проявления (симптомы группы B):

  • Обильное потоотделение в ночное время (см. причины повышенной потливости у женщин и мужчин);
  • Бесконтрольная потеря веса (более 10% массы тела в течение 6 месяцев);
  • Лихорадка, сохраняющаяся более одной недели.

Клиника «B» характеризуют более тяжелое течение заболевания и позволяют определить необходимость назначения интенсивной терапии.

Среди других симптомов, характерных для лимфогранулематоза, выделяют:

  • Кожный зуд;
  • Асцит;
  • Слабость, упадок сил, ухудшение аппетита;
  • Боли в костях;
  • Кашель, боль в груди, затрудненное дыхание;
  • Боль в животе, расстройство пищеварения.

В ряде случаев единственным симптомом лимфогранулематоза в течение длительного времени является только постоянное чувство усталости.

Проблемы с дыханием возникают при увеличении внутригрудных лимфатических узлов. По мере роста узлов они постепенно сдавливают трахею и вызывают постоянный кашель и другие нарушения дыхания. Данные симптомы усиливаются в лежачем положении. В ряде случаев пациенты отмечают болезненность за грудиной. 

Стадии заболевания лимфогранулематозом

  • Клинические проявления гранулематоза нарастают постепенно и проходят в 4 стадии (в зависимости от распространенности процесса и выраженности симптомов).
  • 1 стадия — опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов.
  • 2 стадия — поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE).
  • 3 стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаюшееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS), или всё вместе.
  • Стадия III(1) — опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости.
  • Стадия III(2) — поражение лимфатических узлов, расположенных в полости таза и вдоль аорты.

4 стадия — заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже. Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.

Буква А — отсутствие симптомов заболевания у пациента

Буква В — наличие одного или более из следующего:

  • необъяснимая потеря массы тела более 10 % первоначальной в последние 6 месяцев,
  • необъяснимая лихорадка (t > 38 °C),
  • проливные поты.
  1. Буква Е — опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с поражёнными группами крупных лимфатических узлов.
  2. Буква S — поражение селезёнки.
  3. Буква X — объёмное образование большого размера.

Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение

Диагностика

Для выявления злокачественной гранулемы сегодня используются самые современные методики лабораторного и инструментального обследования. Основанные:

  • на развернутых анализах крови;
  • высокоспецифичных мониторинг-тестов уровня опухолевых маркеров;
  • ПЭТ-исследованиях;
  • МРТ исследовании органов брюшины, груди и шеи;
  • рентгенографии;
  • УЗ исследований лимфоузлов брюшины и тазовой области.

Морфологический статус опухоли выявляется методом пунктуации лимфоузлов, либо методом полного удаления узла на выявление двухъядерных крупных клеток (Рида-Березовского-Штернберга). При помощи исследования костного мозга (после проведенной биопсии) проводится дифференцированная диагностика, исключающая другие злокачественные новообразования.

Возможно назначение цитогенетических и молекулярно-генетический тестов.

Как лечить лимфогранулематоз?

Основной способ лечения больных лимфогранулематозом – комбинированная химиолучевая терапия, которая различается по интенсивности в зависимости от объема опухолевой массы, то есть суммарного количества опухолевых клеток во всех пораженных органах.

Кроме этого, на прогноз влияют следующие факторы:

  • массивное поражение средостения;
  • диффузная инфильтрация и увеличение селезенки или наличие в ней более 5 очагов;
  • поражение тканей за пределами лимфоузлов;
  • поражение лимфатических узлов в трех и более областях;
  • увеличение СОЭ больше 50 мм/ч в стадии А и больше 30 мм/ч в стадии Б.

Для лечения больных с изначально благоприятным прогнозом используют от 2 до 4 курсов химиотерапии в сочетании с облучением только пораженных лимфоузлов.

В группе с промежуточным прогнозом применяется 4-6 циклов полихимиотерапии и облучение пораженных зон лимфоузлов.

У больных с неблагоприятным прогнозом болезни проводят 8 курсов полихимиотерапии и облучение зон с большим массивом пораженных лимфоузлов.

Прогноз

Наибольшее значение в прогнозе при лимфогранулематозе имеет стадия заболевания. У пациентов с 4 стадией заболевания отмечается 75% пятилетняя выживаемость, у пациентов с 1-2 стадией — 95%. Прогностически наличие признаков интоксикации является плохим. Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются «биологические» показатели активности.

Читайте также:  Миофасциальная боль, причины, симптомы и лечение

К биологическим показателям активности относятся:

  • альфа-2-глобулина более 10г/л,
  • гаптоглобина более 1.5 мг%,
  • увеличение в общем анализе крови СОЭ более 30 мм/ч,
  • повышение концентрации фибриногена более 5 г/л,
  • церрулоплазмина более 0.4 единиц экстинкций.

Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышает указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса.

Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение

Профилактика

К сожалению, к настоящему времени эффективная профилактика данного заболевания не разработана. В большей степени уделяется внимание профилактике рецидивов, для этого требуется неукоснительное соблюдение программы назначенного лечения лимфогранулематоза и выполнение необходимого режима и ритма повседневной жизни.

Среди наиболее распространенных причин повторного проявления болезни можно назвать инсоляции, беременность. После перенесения данного заболевания возможность беременности допустима спустя два года с момента ремиссии.

Паховый лимфогранулематоз — последствие хламидиоза | Университетская клиника

Лимфогранулематоз, причины, симптомы и лечение

Паховый лимфогранулематоз – это опасное инфекционное заболевание, поражающие лимфатическую систему. Болезнь вызывают хламидии (Chlamydia trachomatis), передающиеся половым путем. При отсутствии лечения заболевание приводит к тяжелым осложнениям в виде нагноений, свищей и слоновости.

Диагностировать и пройти лечение пахового лимфогранулематоза можно в гинекологическом отделении медицинского центра «Университетская клиника».   

Причины развития лимфогранулематоза

Чаще всего заражение Chlamydia trachomatis происходит при незащищенном половом контакте. Инфекция передается:

  • во время вагинального, орального и анального интима с носителем;
  • при соприкосновении с поврежденными слизистыми оболочками половых органов;
  • при использовании общих предметов интимного пользования;
  • реже бытовым путем.

Болезнь может длительное время не проявляться, в связи, с чем человек часто даже не знает о том, что инфицирован.

Паховым лимфогранулематозом страдают молодые люди, ведущие активную половую жизнь. Заболевание чаще встречается среди людей, живущих в жарком климате. Риск инфицирования повышается при ослаблении иммунитета и наличии других заболеваний, передающихся половым путем.  

Стоимость услуг уролога в Университетской клинике

Услуга Цена, руб.
Прием (осмотр, консультация) врача-уролога с высшей квалификационной категорией. 1700
Получение урологического мазка 350
Удаление лазером единичных папиллом и кондилом до 3 шт. 4000
Все цены ⇒

Инкубационный период заболевания длится от нескольких недель до нескольких месяцев. В это время инфекция никак себя не проявляет.

Развитие болезни проходит в три этапа:

Первая стадия. В месте проникновения хламидий в организм появляется небольшая язва.

У женщин язва образуется:

  • на слизистых оболочках половых губ;
  • возле заднего прохода;
  • у входа в уретру;
  • в просвете прямой кишки;
  • на слизистых оболочках ротовой полости, в гортани (при оральном заражении).

Особенность язвы при первичном паховом лимфогранулематозе – быстрое заживление. Язва безболезненна, проходит без всякого лечения в течение 2-3 дней. Шрамов и рубцов на месте поражения не остается. Пациенты при этом не видят оснований для обращения к специалисту. В связи с быстрым заживлением на первой стадии к врачу обращается не больше 30% больных.  

Вторая стадия. После заживления первичной язвы, инфекция с током лимфы распространяется по всему организму. Через 2-4 недели появляется воспалительное поражение лимфатических узлов.

  • Если возбудитель проник в организм через половые органы, воспаляются  паховые и бедренные лимфоузлы;
  • Если область проникновения инфекции – ротовая полость, поражаются челюстные и шейные лимфоузлы.

Воспаление лимфатических узлов проявляется такими симптомами:

  • боль при надавливании;
  • увеличение размеров и неподвижность лимфоузлов;
  • отек окружающих тканей;
  • гиперемия кожи;
  • спаивание лимфатических узлов с окружающими тканями.

Если пациент игнорирует симптомы, воспаление переходит в нагноение. Со временем начинается гнойное расплавление лимфоузлов и прилегающих тканей. Нередко поражается кожа, образуются свищи. Через свищевые отверстия на поверхность кожи выделяется гной с примесями крови. Если гнойное расплавление распространяется вглубь тканей, поражаются мышцы и кости.  

У пациента при этом возникают общие симптомы заболевания:

  • повышение температуры тела;
  • сильные головные боли;
  • повышенная утомляемость;
  • боль и ломота в костях;
  • мышечные боли.

После острой стадии воспаления лимфатических узлов, симптомы постепенно стихают. Пациент чувствует себя лучше. Свищи заживают, а лимфоузлы приобретают нормальные размеры. Но это лишь временная ремиссия. Через некоторое время симптомы возвращаются. Если заболевание не лечить, происходит усугубление ситуации и переход пахового лимфогранулематоза на третью стадию.

Третья стадия. Это самая тяжелая форма болезни. На фоне длительного нарушения лимфообращения в половых органах, развивается застой лимфы. Это часто приводит к гениторектальной слоновости.

У пациентки появляются язвы и свищи на слизистых оболочках влагалища, уретры, прямой кишки, наружных половых органов. При заживлении язв формируются рубцы.

Соединительная ткань препятствует нормальному мочеиспусканию и дефекации.

Диагностика пахового лимфогранулематоза у женщин

Диагностика начинается с осмотра пациентки. Врач пальпирует пораженные лимфоузлы, осматривает половые органы на предмет язв и свищей.

Для постановки диагноза паховый лимфогранулематоз проводят лабораторную диагностику. На анализ берут:

Для выявления возбудителя применяют такие методы диагностики:

  • Бакпосев. Материал помещают в специальную питательную среду. Далее наблюдают рост и размножение микроорганизмов в благоприятных условиях. Этот метод позволяет точно определить тип возбудителя. Преимущество бакпосева заключается в возможности оценить чувствительность колоний к антибиотикам разных групп.
  • ИФА и РИФ диагностика. Диагностика основана на проведении реакции антиген-антитело. Эти реакции высокочувствительны. Позволяют определить не только тип, но и количество возбудителя в организме.
  • ПЦР-диагностика. В биологическом материале выявляют даже незначительные обрывки молекул ДНК возбудителя. Далее эти части многократно копируют для получения полноценных генетических цепочек. Это самый точный метод определения хламидий в организме пациентки.
  • Гистологическое исследование. На анализ забирают участок пораженных тканей. Далее образцы исследуют под микроскопом для исключения атипичных клеток. При выявлении признаков злокачественного перерождения, диагностируют онкологию.

Для исключения поражения внутренних органов проводится УЗИ органов малого таза. Если поражения локализуются на стенках влагалища или уретры, назначается кольпоскопия и уретроскопия. Эти исследования проводятся при помощи эндоскопического оборудования. Если язвы и свищи образуются на стенках прямой кишки, пациентке назначают консультацию проктолога.  

Лечение

Для лечения заболевания применяют такие методы:

  • Прием антибактериальных препаратов – вид антибиотика и дозировка подбираются с учетом стадии болезни и состояния пациентки;
  • Укрепление иммунитета – заболевание поражает людей с ослабленной иммунной защитой. Для укрепления организма назначают иммуностимуляторы. Также пациентке рекомендуется отказ от вредных привычек и правильное питание;
  • Хирургические методы – применяются при развитии осложнений в виде рубцов, стриктур уретры, непроходимости кишечника.   

«Университетская клиника» оснащена всем необходимым оборудованием для диагностики и лечения пахового лимфогранулематоза у женщин. 

Похожее

Болезнь Ходжкина: предполагаемые причины и иммунологические аспекты

О.В. Зеленова, Н.А. Терентьева, Е.Г. Зеленова Государственная медицинская академия, Нижний Новгород

Все лимфопролиферативные заболевания делятся в классификации на 3 основные группы: В-клеточные опухоли; Т-клеточные опухоли и лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).

Лимфогранулематоз (ЛГМ) занимает особое место среди лимфопролиферативных процессов. Парадоксален тот факт, что в настоящее время лучше ориентируются в биологических свойствах новых форм опухолей из лимфоидной ткани, чем описанного 170 лет назад ЛГМ Томаса Ходжкина.

Уникальность ЛГМ заключается в том, что атипичные клетки (клетки Ходжкина и Рид-Штернберга) составляют мизерную часть опухолевой массы, они немногочисленны и диффузно рассеяны, и каждый гистологический вариант ЛГМ имеет свой тип данных клеток. Общепринятые гистологические варианты ЛГМ: лимфоидное преобладание, смешанно-клеточный нодулярный склероз, лимфоидное истощение.

До 1981 г. классификация морфологических форм ЛГМ была стандартной.

Но после публикации данных Британской национальной группы по исследованию лимфом, которые выделили 23 подтипа нодулярного склероза, было принято решение о делении нодулярного склероза на 2 типа: НС-I и НС-II, которые отличаются по прогнозу.

Основными критериями такого выделения были выраженность остаточной лимфоцитарной популяции, количество клеток Ходжкина и Рид-Штернберга, а также степень их анаплазии.

Многие исследователи вообще считают, что различные гистологические варианты ЛГМ – это совершенно разные заболевания, некоторые предлагают название не болезнь Ходжкина, а ходжкинская лимфома. Здесь следует отметить, что термин «лимфогранулематоз» существует только в России и не используется в других странах.

В настоящее время существует несколько гипотез (предположений) об исходных (нормальных) клетках, которые претерпевают трансформацию в злокачественные неопластические при ЛГМ.

Долгое время ЛГМ относили к первично-диссеминированным злокачественным опухолям, исходящим из лимфоидной ткани, в последние же годы – к злокачественным клональным заболеваниям лимфатической системы, происходящим из В-клеток зародышевых центров. Молекулярный анализ показал, что почти во всех случаях это заболевание относится к В-клеточным новообразованиям. Этот факт подтверждает и установленные изменения в этих клетках.

Во-первых, в В-клетках довольно часто обнаруживаются перестройки генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) и реже Т-клеточного рецептора (TCR).

Читайте также:  Отосклероз, причины, симптомы и лечение

Во-вторых, при анализе вариабельных генов иммуноглобулинов выявлен высокий уровень соматической гипермутации. Такие изменения наблюдаются достаточно часто при варианте лимфоидного преобладания ЛГМ, когда определяются мутации генов иммуноглобулинов и опухолевые клетки экспрессируют белки иммуноглобулинов и транскрипты, но нетипичны для других вариантов.

При других формах ЛГМ определяются схожий антигенный профиль и клиническая картина, поэтому они объединены в REAL-классификации под названием «классическая лимфома Ходжкина». При варианте нодулярного склероза более часто наблюдается экспрессия Т-клеточных антигенов и выявляются перестройки гена Т-клеточного рецептора, что дает право думать об участии Т-лимфоцитов в патогенезе ЛГМ.

С другой стороны, в гистологических препаратах выявляются различия морфологии клеток Ходжкина и Рид-Штернберга, однако все они имеют внешний вид гистиоцитарной клетки. На этих клетках выявлены высокая экспрессия антигенов HLA-II, отсутствие молекул HLA-I, присутствие активационных маркеров CD15, CD25, CD30, CD70, CD71, костимулирующих молекул CD40, CD80, CD86.

Кроме того, для этих клеток характерна активная секреторная деятельность. Все это дает нам возможность предположить, что нормальным аналогом клетки Рид-Штернберга могут быть антигенпрезентирующие клетки – макрофаги и дендритные клетки.

В норме для полноценного иммунного ответа кроме этих клеток необходимы В- и Т-лимфоциты, молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA-I и HLA-II) и цитокины.

Чуть подробнее остановимся на характеристике дендритных клеток, так как есть предпосылки судить о важности их роли при ЛГМ. Они относятся к антигенпредставляющим клеткам, которые обрабатывают любой антиген и презентируют его Т-хелперам.

Общая численность этих клеток в организме достаточна велика (только белых отросчатых эпидермоцитов – клеток Лангерганса – у человека насчитывается 109), но в связи с диффузным распределением их концентрация в лимфатических органах незначительна.

Дендритные клетки – это малочисленные адгезивные клетки, обладающие более высокой способностью обрабатывать антиген, чем макрофаги, при этом вследствие отсутствия на их поверхности CD80 и CD86 они не могут осуществить презентацию антигена до тех пор, пока не мигрируют в лимфатичесике узлы и не превратятся в интердигитальные клетки лимфатических узлов.

Популяция дендритных клеток происходит из костного мозга, они являются представителями миелоидного ряда. По мнению ряда авторов, клетки Ходжкина и Рид-Штернберга происходят из фолликулярных и интердигитивных дендритных клеток, что подтверждается экспрессией на этих клетках фасцина и S 100, которые характерны только для дендритных клеток.

Однако экспрессия различных маркеров неодинакова при различных морфологических вариантах. Так, нодулярный склероз отличается более частой экспрессией Т-клеточных антигенов и выявлением перестроек генов Т-клеточного рецептора. При варианте лимфоидного преобладания в большом числе случаев определяются В-клеточные антигены.

Важно отметить, что частота выявления экспрессии антигенов В-клеток последовательно убывает от лимфоидного преобладания к смешанно-клеточному варианту и нодулярному склерозу.

Если считать клетки Ходжкина и Рид-Штернберга производными В-клеток или дендритных клеток, то следует отметить, что при прогрессировании ЛГМ из очагов поражения исчезают лимфоциты (сначала В, потом Т) и дендритные клетки. От организации этих клеток и их количества зависят клиническая картина заболевания и продолжительность жизни пациентов.

Наличие активной секреторной деятельности у клеток Рид-Штернберга объясняет их полиморфизм при различных морфологических вариантах и преобладание реактивных клеток при ЛГМ.

Строение лимфогранулематозной гранулемы очень интересно и многое может объяснить. Так, основным субстратом ее являются лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и гистиоциты. Малые лимфоциты непосредственно окружают клетки Рид-Штернберга, большей частью это CD4+ Т-клетки.

При этом отсутствуют специальные цитотоксические Т-клетки и нормальные киллеры (NK-клетки), но есть в большом количестве плазмоциты и эозинофилы, что указывает на то, что иммунный ответ формируется по Th2-типу.

По-видимому, активированные CD4 лимфоциты мигрируют в пораженные лимфатические узлы из периферической крови, что приводит к реверсии индекса CD4/CD8 в периферической крови и его высоким значениям в лимфатическом узле. Эти лимфоциты и контактируют с клетками Рид-Штернберга и Ходжкина, в результате чего происходит активация и пролиферация Т-клеток CD4.

С другой стороны, несмотря на громадное количество активированных CD4 клеток и полный набор молекул класса HLA-II, костимуляторных молекул и молекул адгезии на клетках Ходжкина и Рид-Штернберга, цитотоксического иммунного ответа, в котором участвуют CD8 клетки, не происходит, и опухолевые клетки не уничтожаются.

Работы последних лет показывают, что клетки Рид-Штернберга продуцируют TGF-b фактор и ИЛ-10, что ведет к угнетению клеточного иммунного ответа по Th1-типу. По-видимому, цитокины, продуцируемые Т-клетками Th2-типа действительно могут способствовать росту и выживанию, устойчивости к апоптозу клеток Рид-Штернберга.

Интересная роль в гипотезах возникновения ЛГМ отводится вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). В большом количестве работ представлены результаты обнаружения ДНК вируса в геноме клеток Ходжкина и Рид-Штернберга.

Современные молекулярно-биологические методики позволяют анализировать геном не только клеточной популяции, но и отдельно взятой с помощью микроманипулятора клетки (методика полимеразной цепной реакции на отдельно взятой клетке – single cell RCR).

Факт частого выделения ДНК ВЭБ в клетках Ходжкина и Рид-Штернберга своего окончательного объяснения пока не получил.

В зависимости от экспрессии скрытых мембранных белков ВЭБ, ядерных антигенов и небольших вирусных РНК различают 3 типа поражения клеток ВЭБ: лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома, лимфобластоидный тип. Поражение клеток Ходжкина и Рид-Штернберга соответствует второму типу, т.е. антигены LMP и EBNa-1 выявляются в 40-60% случаев.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что больные, перенесшие инфекционный мононуклеоз, заболевают ЛГМ в несколько раз чаще, чем бессимптомные носители.

Суть инфекционного мононуклеоза состоит во временной доброкачественной пролиферации В-лимфоцитов, причиной которой является транскрипционный фактор вируса, способствующий индукции генов, причастных к митогенезу.

При этом транслокаций (перестроек) не происходит, однако близость процессов к хромосоме 18 (содержащей bcl-2 протоонкоген) и гену тяжелых цепей IgH дает предпосылки возникновения со временем В-клеточных лимфом. Только формирование транслокаций служит предпосылкой развития лимфомы Беркитта при инфицировании ВЭБ.

Оно происходит редко, при условии действия кофакторов, когда и возникают эндемии лимфомы Беркитта у некоторых народов Африки. Тот же вирус при «содействии» других кофакторов вызывает два других заболевания – рак носоглотки и ЛГМ.

Таким образом, инфицирование ВЭБ является ведущим, но не единственным условием формирования генетических перестроек и развития лимфомы. У 40-50% больных ЛГМ определяется ВЭБ, который локализуется в ядрах клеток Ходжкина и Рид-Штернберга.

Однако имеются выраженные колебания частоты выделения вируса в зависимости от гистологического варианта опухоли, возраста больных, географической зоны проживания.

В зависимости от наличия ВЭБ выделяют ВЭБ-позитивную группу, куда входят смешанно-клеточный и лимфоидного истощения варианты ЛГМ, и ВЭБ-негативную группу, в которую входит вариант нодулярного склероза.

Дискутируется вопрос о том, обусловливает ли наличие вируса в опухолевых клетках рост числа вируспозитивных лимфоцитов или, наоборот, опухолевый процесс легче развивается на фоне повышенного количества вируссодержащих клеток.

По-видимому, ВЭБ при болезни Ходжкина является не просто «случайным попутчиком», а фактором, имеющим важное патогенетическое значение. В качестве одного из возможных механизмов действия вируса, ведущих к аккумуляции опухолевых элементов, можно рассматривать активацию онкогена bcl-2.

Имеются работы, показывающие, что во всех ВЭБ-позитивных случаях болезни Ходжкина независимо от гистологического варианта повышается экспрессия белка, кодируемого этим геном.

Данные литературы, касающиеся связи ВЭБ и онкогена bcl-2, достаточно противоречивы. С одной стороны, активация онкогена bcl-2 рассматривается как важный фактор вирусной стратегии выживания, имеются данные о его экспрессии при ЛГМ. С другой стороны, большинство авторов не нашли связи между вирусом и онкогеном bcl-2 и рассматривают оба фактора как независимые.

Определение клонального характера пролиферации клеток Ходжкина и Рид-Штернберга по специфическим хромосомным аномалиям носит разноречивый характер. Результаты многих цитогенетических исследований обнаружили большое число неспецифических и неоднотипных нарушений, но отмечены и поломки в локусах протоонкогенов и генов апоптоза.

Одним из механизмов нарушения апоптоза в опухолевых клетках являются мутации в генах, контролирующих апоптоз.

В ряду этих процессов находятся хорошо изученная гиперэкспрессия гена bcl-2, тормозящего апоптоз, и мутации в гене p53, препятствующие функционированию кодируемого им белка как индуктора апоптоза.

Имеются работы, в которых детально изучается функционирование белков, кодируемых генами p53 и bcl-2, разнонаправленно влияющих на развитие апоптоза при болезни Ходжкина.

Читайте также:  Вывих коленного сустава, причины, симптомы и лечение

Таким образом, спору по поводу истинной природы болезни Ходжкина, является ли она настоящим новообразованием или это воспалительная реакция, присущая инфекционному заболеванию, необычная иммунологическая реакция организма или комбинация перечисленных патогенетических механизмов, пришел конец.

Развитие иммунологии, иммуногистологии, иммуногистохимии и молекулярной генетики позволило получить новые убедительные данные. Современные эпидемиологические, серологические и цитогенетические методы независимо друг от друга указывают на ВЭБ как на потенциальный этиологический кофактор.

Клональные исследования (клонообразование) показали, что вирусная инфекция (персистенция) предшествует клональной экспансии опухолевых клеток. Анализ одной клетки с перемещением генов иммуноглобулинов (1996-1999 гг.

) доказал В-клеточную природу клеток Ходжкина и Рид-Штернберга и предположительно обозначил их происхождение из одной трансформированной В-клетки и последующую моноклональную экспансию.

Болезнь Ходжкина – это опухоль, состоящая из цитокинпродуцирующих и цитокинреагирующих клеток.

Относительное взаимодействие между этими клетками и другие потенциальные механизмы патогенеза пока неизвестны, они будут активно изучаться.

По-видимому, различные количества разных видов цитокинов могут обусловливать различия в клинических симптомах, прогнозе и гистопатологической характеристике неопластических клеток при данном заболевании.

Лейкоцитоз, Лейкопения, Лимфогранулематоз

Состояние, при котором абсолютное количество нейтрофилов превышает 10 000/мкл.

Этиология:

  1. физическая нагрузка, стресс;
  2. инфекции, особенно бактериальные; в мазках крови увеличено количество незрелых нейтрофилов («сдвиг влево»), токсическая зернистость, тельца Деле;
  3. ожоги;
  4. некроз тканей (инфаркт миокарда, легкого, почки);
  5. хронические воспалительные процессы (подагра, васкулит);
  6. лекарственные препараты (глюкокортикоиды, адреналин, литий);
  7. цитокины (GCSF и GMCSF);
  8. миелопролиферативные заболевания;
  9. метаболические нарушения (кетоацидоз, уремия);
  10. другие: злокачественные новообразования, острое кровоизлияние или гемолиз, спленэктомия.

Состояние, характеризующееся резким увеличением числа лейкоцитов (выше 50 000/мкл) с повышением уровня зрелых и (или) незрелых нейтрофилов.

Этиология:

  1. инфекция (тяжелая, хроническая), особенно у детей;
  2. выраженный гемолиз;
  3. злокачественные новообразования (особенно карциномы молочной железы, легкого, почки);
  4. цитокины (например, GCSF, GMCSF).
  • Может быть отдифференцирована от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) при определении активности щелочной фосфатазы лейкоцитов; она повышена при лейкемоидной реакции и снижена при ХМЛ.
  • Сходна с лейкемоидной реакцией, отличаясь от нее наличием в мазках крови ядерных эритроидных клеток.
  • Этиология:
  1. миелофтиз — инвазия костного мозга опухолью, фиброзом, гранулематозными процессами; в мазках обнаруживают каплевидные эритроциты;
  2. кровотечение или гемолиз (редко, в тяжелых случаях).

Состояние, при котором абсолютное количество лимфоцитов превышает 5 000/мкл.

Этиология:

  1. инфекционная — инфекционный мононуклеоз, гепатит, ЦМВ, краснуха, коклюш, туберкулез, бруцеллез, сифилис;
  2. эндокринная — тиреотоксикоз, недостаточность надпочечников;
  3. неопластическая — хронический лимфоцитарный лейкоз, наиболее типичная причина увеличения количества лимфоцитов выше 10 000/мкл.

Состояние, характеризующееся абсолютным количеством моноцитов более 800/мкл.

Этиология:

  1. Инфекционная — подострый бактериальный эндокардит, туберкулез, бруцеллез; риккетсиозы (пятнистая лихорадка Скалистых гор), малярия, лейшманиоз;
  2. гранулематозные заболевания — саркоидоз, болезнь Крона;
  3. ДБСТ — РА, СКВ, узелковый полиартериит, полимиозит, височный артериит;
  4. гематологическая — лейкозы, лимфома, миелопролиферативный и миелодиспластический синдромы, гемолитическая анемия, хроническая идиопатическая нейтропения;
  5. злокачественные новообразования.

Состояние, при котором абсолютное количество эозинофилов превышает 500/мкл.

Этиология:

  1. медикаменты;
  2. паразитарные инвазии;
  3. аллергические заболевания;
  4. ДБСТ;
  5. злокачественные новообразования;
  6. гиперэозинофильные синдромы.

Состояние, при котором абсолютное количество базофилов превышает 100/мкл.

Этиология:

  1. аллергии;
  2. миелопролиферативные заболевания (особенно хронический миелоидный лейкоз);
  3. хронические воспалительные заболевания (редко).

Состояние, характеризующееся снижением числа нейтрофилов менее 2 500/мкл (при числе лейкоцитов менее 1 000/мкл повышен риск бактериальной инфекции).

Этиология:

  1. медикаменты: фенитоин, карбамазепин, индометацин, хлорамфеникол, пенициллины, сульфонамиды, цефалоспорины, пропилтиоурацил, фенотиазины, каптоприл, метилдопа, прокаинамид, хлорпропамид, тиазиды, циметидин, аллопуринол, колхицин, этанол, пеницилламин, химиотерапевтические и иммунодепрессивные препараты;
  2. инфекции: вирусная (грипп, гепатит, инфекционный мононуклеоз, ВИЧ), бактериальная (тиф, милиарный туберкулез, молниеносный сепсис), малярия;
  3. нарушения питания — недостаточность витамина В12, фолата;
  4. доброкачественная — незначительная нейтропения характерна для лиц негроидной расы и не связана с риском инфекции;
  5. гематологическая — циклическая нейтропения (через 21 день, сопровождается рецидивирующими инфекциями), лейкоз, миелодисплазия (предлейкоз), апластическая анемия, инфильтрация костного мозга (необычная причина), синдром Чедиака-Хигаси;
  6. гиперспленизм (синдром Фелти, застойная спленомегалия, болезнь Гоше);
  7. аутоиммунная — идиопатическая, СКВ, лимфома (можно выявить AHA).

Ведение лихорадящего больного с нейтропенией. Обычно проводят эмпирическое лечение антибиотиками широкого спектра действия при инфекциях, связанных со скрытыми очагами (околоносовые пазухи, полость рта, аноректальная область).

Направленное лечение возможно после получения результатов посевов крови и других культуральных исследований. Продолжительная нейтропения (14 дней) повышает риск диссеминации грибковых инфекций, что может потребовать антимикотической химиотерапии (амфотерицин В). Применяют трансфузии гранулоцитов (эффект сомнителен).

Продолжительность нейтропении, вызванной химиотерапией, может быть укорочена при лечении цитокинами GMCSF или GCSF.

Состояние, при котором абсолютное количество лимфоцитов менее 1 000/мкл.

Этиология:

  1. острые стрессовые заболевания — инфаркт миокарда, пневмония, сепсис;
  2. глюкокортикоидная терапия;
  3. лимфома (болезнь Ходжкина);
  4. иммунодефицитные синдромы: атаксиятелеангиэктазия (синдром Луи-Бар), синдромы Вискотта-Олдрича, Ди Георге;
  5. иммуносупрессивная терапия антилимфоцитарным глобулином, циклофосфамидом;
  6. лучевая терапия (особенно при лимфоме);
  7. интестинальная лимфангиэктазия (потеря лимфы);
  8. хронические заболеваания — ЗСН, уремия, СКВ, метастазы опухолей;
  9. гипо — (а) плазия костного мозга (милиарный туберкулез).

Состояние, при котором абсолютное количество моноцитов меньше 100/мкл.

Этиология:

  1. острые стрессовые заболевания;
  2. глюкокортикоидная терапия;
  3. апластическая анемия;
  4. лейкоз (волосатоклеточный лейкоз);
  5. химиотерапевтические и иммунодепрессивные средства.

Состояние, при котором абсолютное количество эозинофилов менее 50/мкл.

Этиология:

  1. острые стрессовые заболевания;
  2. глюкокортикоидная терапия.

Опухоль лимфатических узлов с наличием клеток Березовского-Штернберга.

Этиология неизвестна.

Клиническая картина разнообразна. В одних случаях болезнь начинается с появлений интоксикации (лихорадка, слабость, потливость, увеличение лимфатических узлов, повышение СОЭ). Иногда начало болезни характеризуется лишь увеличением какой-либо одной группы (или одного) лимфатических узлов.

Узлы плотноватые, эластичные, чаще не спаяны между собой. Иногда в них возникают некрозы, появляются свищи (посев из них нередко стерилен). Частый симптом интоксикации — кожный зуд.

При первичной локализации опухоли в лимфатических узлах брюшной полости возможна тяжелая интоксикация с гипертермией, проливным потом, лейкопенией с палочкоядерным сдвигом и повышением СОЭ. Изредка отмечается первичная локализация лимфогранулематоза в желудке, легком, селезенке.

Картина крови в типичных случаях характеризуется выраженной лимфопенией, нейтрофипезом с умеренным палочкоядерным сдвигом, увеличением СОЭ. При тяжелой интоксикации возможна эозинофилия. При отсутствии интоксикации кровь может долгое время не изменяться, в отдельных случаях наблюдается небольшой лимфоцитоз.

Диагноз устанавливают на основании гистологического исследования биопсированного лимфатического узла (или органа при экстранодальной локализации опухоли); обнаруживают нарушение структуры узла, стертость его рисунка и наличие клеток Березовского-Штернберга (обязательный диагностический признак).

Клиническая или только цитологическая по пунктату диагностика лимфогранулематоза не должна иметь место.

В начале процесса, особенно если пораженный лимфатический узел вовлечен в банальный воспалительный процесс (при этом он может быть болезненным, быстро увеличивается на высоте инфекции и уменьшается на фоне антибактериальной терапии — лимфаденит опухолевого лимфатического узла), гистологическая трактовка биоптата может оказаться невозможной (поэтому на высоте инфекции биопсия лимфатического узла нежелательна). В этих случаях приходится прибегать к повторной биопсии увеличенных плотных лимфатических узлов (ни в коем случав не следует биопсировать мягкие неувеличенные лимфатические узлы в расчете на «системность» процесса: эта опухоль не первичномножественная, а метастазирует, как и другие опухоли лимфатических узлов).

Лечение проводят по определенным схемам, что при отсутствии органных поражений позволяет добиться выздоровления у большинства больных.

Основные программы лечения заключаются в назначении 2–4 курсов полихимиотерапии, затем в поэтапном облучении всех основных групп лимфатических узлов (как пораженных, так и неизмененных) по обе стороны диафрагмы, облучении селезенки или ее ложа (если нет признаков распространения опухоли за пределы лимфатических узлов, селезенку обычно удаляют) и последующем назначении полихимиотерапии. Суммарно до и после облучения проводят обычно б курсов полихимиотерапии. Для облучения используют источники высоких энергий, позволяющие достичь поглощенной дозы на очаг около 4 000 рад без тяжелого повреждения кожи. Область первоначального поражения желательно облучать в более высокой дозе. Полихимиотерапия по эффективности почти не уступает лучевому лечению. Назначают циклофосфан, винкристин, прокарбазин (натулан) и преднизолон в течение 2 нед с последующим 2-недельным перерывом. Препараты назначают в следующем порядке: циклофосфан — 600 мг/м2 в/в или мустарген — 6 мг/м2 (все дозы для взрослых) в 1-й и 8-й день цикла, винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1-и и 8-й день цикла, прокарбазин (натулан) — 100 мт/м2 в день внутрь ежедневно с 1-го по 14-й день цикла, преднизолон — 40 мг/мг в день, внутрь с 1-го по 14-й день цикла с отменой его в один день полностью. Преднизолон назначают только в 1-м, 4-м, 8-м и 12-м циклах. В остальных циклах лечение проводят без преднизолона. Желательно чередовать курсы химиотерапии, при которых мустарген сменяет циклофосфан, или проводить курсы садреабластином, блеомицином, CCNV. При наличии соответствующих условий полихимиотерапию и облучение можно проводить в основном амбулаторно. Иногда (при выраженной тошноте и рвоте) приходится госпитализировать больных для в/в введения цитостатиков. При полиневрите, вызванном введением винкристина (чаще у стариков или при тяжелом поражении печени), препарат заменяют винбластином. Существуют и другие схемы полихимиотерапии. Применение монохимиотерапии для начала лечения противопоказано.

Прогноз трудовой и прогноз в целом определяются не формальной распространенностью процесса, а результатами лечения. Сейчас выздоравливают до 60–80% больных при программном лечении.

Профилактика болезни не разработана. Профилактика рецидивов — выполнение программы лечения и соблюдение необходимого режима. Возникновению рецидивов способствуют инсоляция, беременность, роды. Беременность допустима не ранее чем через 2 года от начала ремиссии.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *